繼去年在世界上第一次解析出人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的三維晶體結(jié)構(gòu)后，清華大學(xué)顏寧研究組又獲得重大進(jìn)展：獲得人源葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT3處于不同構(gòu)象的3個(gè)高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并通過與GLUT1的結(jié)構(gòu)比對(duì)，完整揭示出葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)理，為基于結(jié)構(gòu)的小分子腫瘤藥物設(shè)計(jì)提供了直接依據(jù)。

　　7月15日，《自然》雜志在線發(fā)表了相關(guān)文章《葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別與轉(zhuǎn)運(yùn)底物的分子基礎(chǔ)》，文章共同第一作者為清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后鄧東、一年級(jí)博士生孫鵬程，通訊作者為顏寧。

　　葡萄糖是地球上各種生物最主要的能源物質(zhì)，不僅為生長(zhǎng)代謝提供能量，還參與合成其他生命組成大分子。葡萄糖分子進(jìn)出細(xì)胞，需要依靠膜上的“搬運(yùn)工”——葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUTs，人體中的GLUTs共有14種，目前研究比較清楚的是GLUT1、2、3、4（簡(jiǎn)稱GLUT1—4）。過去8年來(lái)，顏寧研究組一直致力于系統(tǒng)揭示GLUTs的結(jié)構(gòu)與工作機(jī)理。2014年初，研究組解析出人源GLUT1的三維結(jié)構(gòu)，成為世界上第一個(gè)人源次級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白晶體結(jié)構(gòu)。

　　據(jù)介紹，GLUT1的結(jié)構(gòu)處于向胞內(nèi)開放的狀態(tài)，只是GLUTs蛋白在行使轉(zhuǎn)運(yùn)功能過程中眾多構(gòu)象的一種。為揭示整個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，獲得GLUTs處于其他不同轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)信息至關(guān)重要；為理解GLUTs識(shí)別底物（參與生化反應(yīng)的物質(zhì)）的機(jī)理，則需獲得它們與底物結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。顏寧研究組由此精心設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，利用膜蛋白脂立方相結(jié)晶和微聚焦X—射線衍射，最終解析出GLUT3處于3種不同狀態(tài)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。其中GLUT3與底物分子葡萄糖的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)處于向胞外閉合的狀態(tài)，分辨率高達(dá)1.5埃（1埃等于0.1納米），是目前為止分辨率最高的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)。這一超高分辨率首次清晰地表明，GLUT3可以識(shí)別葡萄糖α和β兩種異構(gòu)體。

　　為進(jìn)一步得到GLUT3蛋白向胞外開放的構(gòu)象，研究組通過加入競(jìng)爭(zhēng)性抑制分子麥芽糖或者纖維二糖，并最終獲得了GLUT3與麥芽糖結(jié)合的向胞外開放和向胞外閉合兩種狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。至此，通過進(jìn)一步比較GLUT1向胞內(nèi)開放的結(jié)構(gòu)，GLUTs家族蛋白通過交替開放轉(zhuǎn)運(yùn)底物的整個(gè)過程已基本清晰。

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